Наступает эра таргетной терапии рака

Найти лекарство против RAS — одна из главных побед современной биологии. Но за пределами онкологии мало кто понимает, почему это так важно.

СЕГОДНЯ ВЫ УЗНАЕТЕ НЕЧТО НЕВЕРОЯТНОЕ.

я постараюсь объяснить всё максимально просто и понятно.

Радостные возгласы, мурашки по коже и аплодисменты стоя. Так встретили результаты исследования RASolute 302: дараксонрасиб показал рекордную выживаемость у пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы.

Редко удается стать свидетелем по-настоящему исторического момента в лечении рака. Но сейчас кажется, что эра таргетной терапии RAS наконец-то наступила.

#ASCO26

RAS — это не один белок, а целое семейство почти одинаковых молекулярных переключателей. три из них виноваты в большинстве случаев рака у людей.

• KRAS — около 90% случаев рака поджелудочной железы, плюс огромная доля рака толстой кишки и легких
• NRAS — в основном меланома и некоторые виды лейкозов
• HRAS — редкие типы, вроде рака мочевого пузыря и опухолей головы & шеи.

биологи называют их малыми ГТФазами. это крошечные белки, которые работают как тумблер: ВКЛ — клетка получает сигнал к росту, ВЫКЛ — затихает. они не должны быть включены постоянно.

все три белка похожи именно в той части, которая щелкает переключателем и запускает механизм роста.

неудивительно, что RAS напрямую связан с раком. да и вообще почти со всем, что происходит внутри клетки.

раковые мутации намертво заклинивают его в положении ВКЛ.

здоровый RAS работает как обычный выключатель: включился, скомандовал клетке расти, выключился.

из-за мутации переключатель заедает. клетка бесконечно получает сигнал к росту... и начинается агрессивный рак.

но одной заклинившей педали газа обычно мало.

в клетках есть встроенная защита: если сигнал расти становится слишком сильным, здоровая клетка замечает это и совершает самоубийство. поэтому раку нужно,

чтобы педаль газа была вжата в пол, А тормоза — обрезаны.

вот почему примерно в половине всех случаев рака у человека сломан p53. это белок-стражник, который как раз и должен отслеживать такие сбои. почти любая опухоль ломает механизм, решающий, когда клетке пора делиться.

рак — это не просто один взбесившийся ген. это полный отказ всей системы безопасности разом.

как мы вообще раньше лечили рак?

находите белок-мишень и бьете по нему лекарством.

прелесть успешной терапии в том, что вы не пытаетесь перевоспитать клетку и сделать ее чуть менее раковой. здоровому организму раковые клетки не нужны в принципе.

вы хотите уничтожить их подчистую. например:

но в онкологии есть одна печальная закономерность.

мутации, вызывающие самые агрессивные и смертоносные виды рака, часто бьют по белкам, которые считаются неуязвимыми для лекарств — undruggable.

нам вообще крупно повезло, что хоть какие-то белки реагируют на терапию.

возьмем для примера чудо-лекарство от некоторых видов рака груди.

Герцептин.

он отлично работает благодаря моноклональному антителу, которое создали специально для связи с внешней частью рецептора HER2.

настоящий Святой Грааль для пациенток с определенными формами рака молочной железы.

но p53, RAS и myc — самые сложные мишени — долгое время считались неуязвимыми.

при этом именно RAS был бы идеальной главной целью, даже лучше, чем p53, который называют стражем генома.

пытаться исправить сломанный p53 таблетками — значит лезть в невероятно сложную белковую динамику.

так что да. реальность сурова.

у нас критически мало препаратов, способных ударить по самым частым белкам, вызывающим рак.

но ситуация меняется. и препарат, о котором мы сегодня говорим — первая ласточка.

целых 40 лет RAS оставался самым изучаемым белком в онкологии, к которому просто не знали, как подступиться.

он вызывает 9 из 10 случаев рака поджелудочной. треть всех человеческих опухолей зависят от его сигналов. и ни одно лекарство не могло за него зацепиться.

и вот недавно эта стена наконец рухнула.

ученые давно и хорошо понимают устройство RAS. его неуязвимость объясняется абсолютно гладкой формой.

у большинства уязвимых мишеней есть глубокий карман — какая-нибудь щель, куда можно засунуть молекулу лекарства.

RAS больше похож на гладкий мячик для гольфа с крошечными ямками. зацепиться там просто не за что.

и тут начинается самое обидное. недавно мы все-таки создали лекарства против RAS: соторасиб и адаграсиб.

вот только они работают против одной-единственной мутации — KRAS G12C.

лекарства цепляются за цистеин, который появляется именно при этой мутации. нет цистеина — нет эффекта.

а при раке, где анти-RAS терапия нужна сильнее всего, эта мутация почти не встречается.

[к слову, эти препараты отлично работают при многих формах немелкоклеточного рака легких и колоректального рака. это огромный шаг вперед, просто хотел напомнить.]

мутации KRAS при раке поджелудочной — это G12D, G12V, G12R, там нет нужного цистеина. вариант G12C попадается от силы в 1% случаев.

здесь нужен другой подход. и очевидно, что универсальный ингибитор Pan-KRAS — лучший выход для запущенных опухолей.

дараксонрасиб стал настоящим прорывом. он не заточен под одну мутацию, а бьет по всему семейству RAS: G12D, G12V, G12R и даже по дикому типу.

и для этого ему совершенно не нужен цистеин.

впервые лекарство бьет точно по тем мутациям, которые реально вызывают болезнь.

так вот, помните: у RAS есть два положения. выключено (покой) и включено (команда расти).

соторасиб и адаграсиб ждут, пока тумблер выключится, а затем наглухо блокируют его в этом состоянии.

но мутантный RAS при раке поджелудочной (PDAC) ПОЧТИ НИКОГДА не выключается. его заело в позиции ВКЛ. дараксонрасиб же атакует RAS ПРЯМО В ПРОЦЕССЕ РАБОТЫ.

и не забывайте, с каким противником мы имеем дело.

PDAC — самый смертоносный из всех распространенных видов рака.

единственный, где пятилетняя выживаемость до сих пор не дотягивает до 20%. она застыла на 13% и не меняется уже три года, хотя по остальным опухолям статистика неуклонно улучшается.

сейчас это третья по частоте причина смерти от рака, а к 2030 году выйдет на второе место.

почему он так опасен? никаких ранних симптомов.

опухоль прячется глубоко внутри, и для нее до сих пор нет нормального скрининга.

плотная стена из рубцовой ткани не пропускает ни лекарства, ни иммунные клетки. болезнь находят слишком поздно, а метастазы расползаются слишком рано.

и всем этим управляет тот самый неуязвимый ген.

чтобы понять секрет успеха препарата, нужно посмотреть на главный сдвиг в разработке лекарств в этом столетии.

целое столетие создание лекарств работало по одному принципу: найти уязвимое место на опасном белке, заткнуть его и отключить механизм. нет кармана — нет лекарства.

затем появилась концепция индуцированной близости. суть в том, чтобы не пытаться блокировать белок напрямую.

достаточно просто подтащить его к другому белку, а дальше химия сделает всё сама.

чтобы было понятно, приведу только один пример с образованием тройного комплекса между мишенью и эффектором. подробности можно найти в статье TAC-tics for Leveraging Proximity Biology in Drug Discovery, DOI:10.1002/cbic.202300712

если говорить в общих чертах, есть два основных пути.

технология PROTAC берет мишень, тащит ее к клеточному мусоропроводу (протеасоме) и заставляет расщепляться.

а молекулярный клей намертво сцепляет два белка, которые в обычных условиях никогда бы не встретились. так возникает совершенно новая функция.

и внезапно статус неуязвимого белка стал означать лишь одно: мы просто еще не подобрали ему подходящую пару.

и в этом кроется главная хитрость дараксонрасиба.

он вообще не пытается найти карман на молекуле RAS. его там просто нет. вместо этого препарат цепляется за циклофилин А — вспомогательный белок, миллионы копий которого и так плавают в каждой клетке.

эта связка препарата и шаперона работает как мощный зажим. она хватает активный RAS и физически перекрывает ту самую поверхность, через которую белок передает команду расти дальше по цепочке.

у RAS никогда не было слабого места. ученые создали его сами, используя деталь, которая уже находилась в клетке.

это просто гениально.

теория звучала красиво, но годами серьезные ученые в нее не верили. опасения были вполне конкретными: дараксонрасиб бьет не только по мутантному RAS,

он отключает нормальный RAS вообще в каждой здоровой клетке. а этот белок жизненно необходим организму.

но потом пришли результаты третьей фазы испытаний. препарат не просто увеличил выживаемость более чем в два раза.

13,2 месяца против 6,7 на обычной химиотерапии.

пациенты переносили его гораздо легче химии.

пришлось реже снижать дозу (35% против 58%) и реже отменять лечение из-за побочек (5% против 15%). и никакого тяжелого урона крови, нервам или печени.

в терапии второй линии рака поджелудочной таких прорывов не было целое поколение. и ключом к успеху стали не алгоритмы и не масштабные скрининги.

всё решило глубокое понимание биологии одного упрямого белка.

вчера весь зал аплодировал стоя. и это было заслуженно до последней секунды.

я не был бы ученым, если бы не добавил: это только начало.

препарат стал колоссальным скачком вперед. но он далеко не идеален.

предстоит решить две проблемы:

1. побочные эффекты
2. резистентность опухоли

Продолжение следует...